Parkinson hastalığının genetik formlarında en sık karşılaşılan nedenlerden biri olan LRRK2 (lösin açısından zengin tekrar kinaz 2) proteini, araştırmacıların uzun süredir odaklandığı bir terapötik hedef. Bu proteindeki mutasyonlar kinaz aktivitesini aşırı artırarak Rab GTPaz adı verilen küçük proteinlerin anormal fosforilasyonuna neden oluyor; bu durum zincirleme olarak hücre içi vezikül taşımacılığını, sitoskeletal dinamiği ve otofaji süreçlerini sekteye uğratıyor.
Sağlıklı koşullarda LRRK2 proteini büyük ölçüde hücrenin sitozolünde, yani sıvı ortamında dağılmış halde bulunuyor. Ancak özellikle dışarıdan aşırı miktarda eklendiğinde bu protein mikrotübüllere bağlanarak filament adı verilen ipliksi yapılar oluşturabiliyor. Bu filamentlerin moleküler taşımacılığı in vitro koşullarda engellediği gösterilmiş olsa da fizyolojik anlamdaki önemi henüz netlik kazanmamış durumda.
eLife dergisinde yayımlanan yeni çalışmada araştırmacılar, yaygın bir Parkinson mutasyonu olan LRRK2-I2020T'yi taşıyan HEK 293FT hücrelerini inceledi. Hücreler iki farklı kinaz inhibitörüyle —tip I inhibitör MLi-2 ve tip II inhibitör GZD-824— işleme tabi tutuldu ve ardından hücre içi kriyoelektron tomografisiyle görüntülendi. Bu teknik, hücrelerin dondurulmuş doğal halleri incelenerek nanometre çözünürlüğünde üç boyutlu yapı haritaları çıkarılmasına olanak tanıyor.
Bulgular çarpıcı bir farklılığa işaret ediyor: İki inhibitör türü, LRRK2'nin mikrotübüllerle ilişkisini ve filament oluşumunu birbirinden ayrışan biçimlerde etkiliyor. Bu durum, aynı proteini hedef alan moleküllerin yapısal mekanizmalarına bağlı olarak hücre içinde tamamen farklı sonuçlar doğurabileceğini ortaya koyuyor.
Sonuçlar, Parkinson için geliştirilen LRRK2 inhibitörlerinin yalnızca kinaz aktivitesini baskılamakla değerlendirilemeyeceğini; proteinin hücre içi lokalizasyonu ve yapısal organizasyonu üzerindeki etkilerinin de göz önünde bulundurulması gerektiğini vurguluyor. Özellikle filament oluşumunu teşvik eden inhibitörlerin beklenmedik yan etkiler yaratıp yaratmayacağı sorusu, klinik önem taşıyan bir mesele olarak öne çıkıyor.
Çalışma, ilaç geliştirme süreçlerinde hücre içi görüntüleme teknolojilerinin ne denli kritik bir bilgi kaynağı sunduğunu bir kez daha gözler önüne seriyor ve Parkinson tedavisine yönelik terapötik stratejilerin belirlenmesinde yapısal biyoloji verilerinin merkezî rolünü pekiştiriyor.