Rett sendromu, neredeyse yalnızca kız çocuklarını etkileyen ve MECP2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanan nadir fakat ağır bir nörolojik hastalıktır. Etkilenen bireyler, ilk gelişim aşamalarının ardından konuşma ve motor becerileri gibi kazanımlarını yitirmeye başlar. Hastalığa yol açan mutasyonların yaklaşık yüzde onu, genin C-terminal bölgesindeki küçük silmelerden oluşur. Ancak bu bölge farelerde işlevsel açıdan zorunlu görünmediğinden, söz konusu silmelerin neden bu denli yıkıcı olduğu bilim insanlarını uzun süre şaşırtmıştı.
eLife dergisinde yayımlanan yeni çalışma, bu paradoksu açıklayan çarpıcı bir mekanizma ortaya koyuyor. Araştırmacılar, insan genetik veri tabanlarını ve fare modellerini bir arada kullanarak C-terminal silmelerinin tek başına hastalığa neden olmadığını, asıl belirleyicinin silmenin DNA okuma çerçevesini hangi yönde kaydırdığı olduğunu belirledi.
DNA'daki üçlü baz grupları (kodonlar), bir proteinin nasıl sentezleneceğini belirler. Okuma çerçevesi kaydığında bu kodlar bütünüyle farklı aminoasit dizilerine dönüşür. Çalışma, +2 çerçevesine kayan silmelerin ardışık iki prolin ve bir dur kodonu içeren özel bir PPX motifi ürettiğini gösterdi. Bu motif, MeCP2 proteininin hücre içindeki miktarını belirgin biçimde azaltarak hastalığın temel biyokimyasal zeminini hazırlıyor. Öte yandan +1 çerçevesine kayan silmelerde bu motif oluşmuyor ve etkilenen bireyler Rett sendromu geliştirmiyor.
Araştırmanın belki de en heyecan verici kısmı terapötik boyutunda saklı. Ekip, PPX motifindeki dur kodonunu triptofan kodlayan bir baz ile değiştirdiğinde MeCP2 ekspresyonunun yeniden sağlandığını ve Rett benzeri belirtiler gösteren fare modellerinde klinik iyileşme gözlemlendiğini ortaya koydu. Bu düzeltme, günümüzde gen terapisinde kullanılan adenin baz editörleri aracılığıyla gerçekleştirilebildi; bu da bulguların ilerleyen dönemde klinik uygulamaya taşınabilir olduğuna işaret ediyor.
Sonuç olarak bu çalışma, Rett sendromunun genetik temelini daha ince bir çözünürlükle anlamamızı sağlarken, baz düzenleme teknolojilerinin nörolojik hastalıklardaki potansiyelini bir kez daha gözler önüne seriyor.